Галвус Мет, таблетки 50 мг+1000 мг, 30 шт

В 1 таблетке покрытой оболочкой содержится:

вилдаглиптин 50 мг,

метформина гидрохлорид 1000 мг.

Вспомогательные вещества:

гипролоза,

магния стеарат,

гипромеллоза,

титана диоксид (Е171),

макрогол 4000,

тальк,

железа оксид желтый (Е172).

В состав препарата Галвус Мет входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 часов.

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями.

Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

Вилдаглиптин

Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 после приема вилдаглиптина вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток на протяжении всего дня.

Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так, у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптинне стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печеные как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА1С) и глюкозы крови натощак.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды.

В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.

При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме крови.

Вилдаглиптин+Метформин

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя НbА1С) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации НbА1С составило не менее 0,6-0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).

У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей НbА1С в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) одновременно с/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ВД) у пациентов в клиническом исследовании показатель НbА1С статистически значимо снижался на 0,72% (начальный показатель, в среднем 8,8%). Частота гипогликемии у пациентов, получавших лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) одновременно с метформином (≥ 1500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг в день) у пациентов в клиническом исследовании показатель НbА1С статистически значимо снизился на 0,76% (со среднего уровня 8,8%).

Вилдаглиптин

Всасывание

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1,75 часа после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmахна 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 часов. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC).

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Сmах и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) - фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р (СYP)450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома CYP450.

Выведение

После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При внутривенном введении средний период полувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (Т1/2)после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (6-10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8% и 20% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUCвилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2, и 7,3 раз, а метаболита BQS867 - в 1,4, 2,7, и 7,3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более чем 3-4 часов через 4 часа после однократного приема препарата).

Применение у пациентов в возрасте ≥65лет

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Сmах на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,81-2,69 часа после приема. При увеличении дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, либо в дозах от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Сmах и AUC примерно на 40% и 25% и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) на 35 минут. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение

При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объем распределения метформина составляет 654±358 л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Сmах метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).

Метаболизм

При однократном внутривенном введении метформина здоровым добровольцам, он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом Т1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 часов. Т1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 часов, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Фармакокинетика в особых случаях

Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику метформина.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

Применение у пациентов в возрасте ≥ 65 лет

По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых людей в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2 и Cmaxпо сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет применение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном КК.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет

Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Применение у пациентов различной этнической принадлежности

Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина.

В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Вилдаглиптин+Метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Сmax препарата Галвус Мет в трех разных дозировках (50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг и 50 мг+1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Прием пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения Сmах и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Т1/2 (от 2,0 до 4,0 ч). Подобное изменение Сmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

• при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином . 

• у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов.

• почечная недостаточность или нарушения функции почек: при уровне креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/литр) для мужчин и ≥1.4 мг% (>110 мкмоль/литр) для женщин;

• острые состояния, которые протекают с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почеченые инфекции, бронхолегочные заболевания);

• острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок);

• дыхательная недостаточность;

• нарушения функции печени;

• острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией;

• лактацидоз (в том числе в анамнезе);

• препарат не назначается за 2 суток перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 2 суток после их проведения;

• беременность;

• период лактации;

• сахарный диабет первого типа;

• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем

• соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 килокалорий в сутки);

• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);

• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам.

В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушение фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод.

При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие на плод.

Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, применение препарата при беременности противопоказано.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременности рекомендуется монотерапия инсулином.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптин+метформин отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже:

Со стороны нервной системы: 
часто - головная боль, головокружение, тремор. 
При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0,4%).

Частота НЯ со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин составляла 12,9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18,1% пациентов.

В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, желудочно-кишечные нарушения отмечались с частотой 10%-15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, - с частотой 18%.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

 
При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии:

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль;

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор;

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь;

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочее: иногда - периферические отеки

При применении комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0.4% (иногда).

Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин+метформин не оказывали влияния на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Постмаркетинговые исследования: 
Во время проведения постмаркетинговых исследований были выялены следующие побочные реакции: частота неизвестна - крапивница. 
Изменения со стороны лабораторных показателей При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки (в 1 или 2 приема) в течение 1 года частота повышения активности аланинамитрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), составила 0,3% и 0,9%, соответственно (0,3% в группе плацебо).

Повышение активности АлАт и АсАт, как правило, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой. 
При применении метформина в качестве монотерапии:

Нарушения метаболизма: очень редко - снижение всасывания витамина В12, лактоацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита; часто - металлический привкус во рту.

Со стороны печени, и желчных путей: очень редко - нарушения биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница).

Поскольку уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное нежелательное явление не имеет клинического значения. Учитывать возможность уменьшение всасывания витамина B12 следует только у пациентов с мегалобластной анемией.

Отдельных случаи нарушения биохимических показателей функции печени или гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после отмены метформина.

Вилдаглиптин+Метформин 
При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения Галвуса Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин 
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р (CYP) 450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинического значимого взаимодействия вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Метформин 
Фуросемид увеличивает Сmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Сmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс. 
Нифедипин увеличивает всасывание, Сmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина. 
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические / фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает Сmaxи AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и др., выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC - на 60% и 40%, соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении Галвуса Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Другие препараты - некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид.

При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и, в случае необходимости, корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежании гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня содержания глюкозы. Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем уровня глюкозы.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства: радтологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза у больных сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций бета-2 симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции бета-2 рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у больных с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении Галвусом Мет следует воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Препарат Галвус Мет принимают во время еды с целью снижения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина.

Режим дозирования Галвус Мет следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости, начальную дозу подбирают учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином.

При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 миллиграммов).

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/сут. При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко -легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями, и повышением концентрации креатининфосфокиназы, АсАт, С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин

Отмечено несколько случаев передозировки метформина, в том числе, в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 грамм. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена); в 32% случаев - отмечался лактоацидоз.

Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы. Метформин выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.

В случае передозировки необходимо проводить соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии больного и клинических проявлениях.

У пациентов, получающих инсулин, Галвус Мет не может заменить инсулин.

Вилдаглиптин

Нарушения функции печени

Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением Галвуса Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом, рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АсАт или АлАт в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

Метформин

Лактоацидоз

Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактоацидоза повышается у больных с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблением алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмол/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Контроль функции почек

Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении Галвуса Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих её нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВП. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения Галвус Мегом, а затем - не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2-4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше ВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, её следует контролировать более 2-4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек Галвус Мет следует отменить.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для впутрисосудистого введения

При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, Галвус Мет следует временно отменить (во время исследования, или непосредственно перед ним, а также в течение 48 часов после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Возобновить прием Галвуса Мет можно только после проведения повторной оценки функции почек.

Гипоксия

При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактоацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.

Хирургические вмешательства

На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) Галвус Мет следует отменить. Возобновить прием препарата можно после того, как пациент начнет самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.

Употребление алкоголя

Установлено, что алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения Галвуса Мет.

Содержание витамина В12

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина В12. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. По всей видимости, после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином В12 сывороточная концентрация витамина В12 быстро нормализуется. Пациентам, получающим Галвус Мет, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответсвующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например, у больных с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В12 или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина В12. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина В12 не реже 1 раза в 2-3 года.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавших на терапию

Если у пациента с сахарным диабетом тип 2, ранее отвечавших на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить Галвус Мет и принять надлежащие меры.

Гипогликемия

Обычно у пациентов, получающих только Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя.

Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных больных, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена. 
Снижение эффективности гипогликемических средств

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить Галвус Мет и назначить инсулин.

Возобновить лечение Галвусом Мет можно после окончания острого периода.

В сухом месте, при температуре не выше 30 °C.

18 мес.

По рецепту.